注射用替加环素的药理学和毒理学

药理作用:替加环素是甘氨酰环素的抗菌剂，通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位，从而抑制细菌蛋白质合成。这防止了肽链通过合并氨基酸残基而延伸。替加环素含有一个甘氨酰氨基，取代在米诺环素的9-位。这种取代形式在任何天然或半合成的四环素化合物中都没有发现，这赋予了替加环素独特的微生物学特性。替加环素不受四环素耐药的两种机制(核糖体保护和外排机制)的影响。因此，体外和体内实验证实替加环素具有广谱抗菌活性。未发现替加环素与其他抗生素之间的交叉耐药。替加环素不受β-内酰胺酶(包括超广谱β-内酰胺酶)、靶点修饰、大环内酯类外排泵或酶靶点改变(如回旋酶/拓扑异构酶)等耐药机制的影响。体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物有拮抗作用。一般来说，替加环素是一种抗菌药物。无论是[适应症]中所述的体外试验还是临床感染研究，替加环素对以下大多数细菌菌株均具有抗菌活性:需氧和兼性需氧革兰氏阳性菌粪肠球菌(仅限万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药菌株)、无乳链球菌(包括咽部链球菌)、中间链球菌和星座链球菌需氧和兼性革兰氏阴性菌弗氏柠檬酸杆菌阴沟肠杆菌大肠杆菌产酸肺炎克雷伯氏菌厌氧细菌脆弱类杆菌多形拟杆菌至少90%的这些细菌的体外最小抑制浓度(MICs)低于或等于替加环素的敏感临界浓度。然而，替加环素在治疗这些细菌引起的临床感染中的安全性和有效性尚未得到足够的良好对照临床试验的证实。需氧和兼性革兰氏阳性菌鸟肠球菌、干酪肠球菌(万古霉素耐药菌株)、粪肠球菌(万古霉素敏感和耐药菌株)、鸡肠球菌、单核细胞增生李斯特菌、表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药菌株)、溶血葡萄球菌、需氧和兼性革兰氏阴性菌、鲍曼不动杆菌、嗜水气单胞菌、克雷洛夫柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、粘质巴氏杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和厌氧菌在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向临床医生提供医院获得性和社区获得性病原体的药物敏感性报告，该报告应是当地医院和实践领域使用的抗生素体外药物敏感性试验结果的总结。这些报告帮助临床医生选择最有效的抗菌药物。用定量法测定抗菌药物稀释法的最小抑菌浓度。这些mic可用于评估细菌对抗菌剂的敏感性。应通过基于稀释法(肉汤稀释法、琼脂稀释法或微量稀释法)的标准化操作或通过等效的标准化接种物和替加环素浓度来确定mic。为了通过肉汤稀释法监测需氧菌，必须在新鲜制备的测试培养基中进行mic(在12小时内)。MICs值应根据表5中提供的标准进行解释。扩散法需要测量抑菌圈直径，也可用于反复估计细菌对抗菌药物的敏感性。它的标准操作需要使用标准化的接种物浓度。在该操作中，使用15μg的替加环素来浸渍纸张，以检测微生物对替加环素的敏感性。结果解释包括纸片扩散法测得的直径与替加环素MIC结果的相关性。实验室使用15μg替加环素试纸提供的标准单张纸药敏试验结果应根据表5进行解释。厌氧技术由于肉汤稀释法的质控参数尚未建立，替加环素的厌氧药敏试验应采用琼脂稀释法。如果报告为“敏感”，则提示如果抗菌化合物达到通常可以达到的浓度，则很可能抑制了致病菌。如果报告为“中级”，则表明结果可疑。如果微生物对替代药物和临床上可用的药物不够敏感，应重复试验。这种分类意味着这种药物在生理上药物集中的身体部位或在药物可以高剂量使用的情况下具有临床适用性。这种分类还提供了一个缓冲区，以避免由于小的不可控技术因素而导致的解释上的大偏差。《耐药性》报告提示，即使是通常能达到的抗菌化合物浓度，也不足以抑制致病菌，此时应选择其他治疗药物。质量控制类似于其他药物敏感性测试技术。为了控制实验室标准化操作的技术水平，需要采用实验室控制菌株。标准替加环素粉剂应能提供表6所示的MIC值。使用15 μg替加环素纸的扩散技术应符合表6所示的标准。毒理学研究:重复给药的毒性:在为期两周的研究中，大鼠和狗分别给予人日剂量8倍和10倍的替加环素暴露，与骨髓抑制有关的红细胞、网状细胞、白细胞和血小板均可下降。给药2周后，这些变化是可逆的。大鼠服用替加环素后，未观察到光敏性迹象。遗传毒性:在一系列试验(包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞体外染色体畸变试验、CHO细胞(HGRPT位点)体外正突变试验、小鼠淋巴瘤细胞体外正突变试验和小鼠体内微核试验)中，未发现替加环素有致突变作用。生殖毒性:根据AUC计算，即使替加环素的暴露剂量达到人日剂量的5倍，也不会影响大鼠的交配或生育能力，对雌性大鼠的卵巢或发情周期没有药物相关的影响。致癌性:尚未进行动物终生研究来评估替加环素的致癌性。其他:在临床前研究中，发现大量静脉注射替加环素与组胺反应有关。